《质量效应：仙女座》游戏故事发生在仙女座星系的赫利俄斯星群，无论从时间上还是空间上，都与《质量效应》的“指挥官谢帕德”三部曲及其结局相距甚远。玩家扮演被称为“探路者”的探险家，为了寻找人类的新家而进行远征。在求生存的殖民过程中，将会遭遇“狂野的领域”、“冷血的暴徒”以及“好战的外星种族”。
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